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第1章　药物发展概述1

1.1　药物的起源1

1.2　神农尝百草，始有医药1

1.3　《神农本草经》是中国第一部药品专著2

1.4 中国古代药物发展中的重要成就3

1.5　西方药物发展概要6

1.6　近代药物发展的里程碑7

1.7　各类药物发现和发展概述8

1.7.1　影响神经传导的药物8

1.7.2　神经肌肉阻断剂11

1.7.3　中枢神经抑制药12

1.7.4　局部麻醉药13

1.7.5　抗精神病药物14

1.7.6　心血管药物15

1.7.7　激素类药物18

1.7.8　磺胺类药物21

1.7.9　青霉素发现及其发展23

1.8　新药发现从经验到科学28

1.9　生物技术药物的发展29

1.10　药剂学的发展33

1.11　药典的发展34

参考文献34

第2章　药物评价发展概述36

2.1　药品是以安全、有效、质量可控为特征的特殊商品36

2.2 中国医药产业发展的形势38

2.2.1　医药产业的成绩38

2.2.2　医药产业发展的差距39

2.2.3　医药产业发展的思考40

2.3　展望21世纪，创造中药产业的辉煌41

2.3.1 了解国内外信息明确中药开发的方向42

2.3.2　发挥中药优势是前提42

2.3.3　疗效是关键43

2.3.4　规范研究开发和严格临床研究是质量的保证43

2.3.5　提高中药开发的战略意识44

2.4　生物技术药物研究开发44

2.4.1　基因工程药物45

2.4.2　植物基因工程药物45

2.4.3　动物基因工程药物46

2.4.4　基因治疗46

2.4.5　人类基因组计划与基因组药物46

2.5　药物评价的发展47

2.5.1　古代和近代的药物评价47

2.5.2 20世纪前50年的药物评价47

2.5.3 20世纪60～80年代的药物评价48

2.5.4 20世纪90年代以后的药物评价48

2.6　研究开发的国际规范50

2.6.1　规范药物研究开发的重要性50

2.6.2　人用药品注册技术规定国际协调会议50

2.6.3　药品非临床安全性研究管理规范52

2.6.4　药品临床研究管理规范55

2.6.5　合同研究组织59

2.7　我国药品管理和审评制度61

2.7.1　药品管理制度61

2.7.2　药品审评制度61

参考文献62

第3章　药物原料药的药学研究63

3.1　药学研究与新药评价63

3.1.1　药学与生物学评价63

3.1.2　药学各学科之间的协调63

3.1.3　药学评价工作的安排64

3.2　原料药的研究65

3.2.1　化学原料药物制备工艺研究65

3.2.2　化学结构66

3.2.3　理化性质66

3.2.4　药物鉴别69

3.2.5　药物纯度70

3.2.6　杂质检查70

3.2.7　含量测定70

3.3　药物稳定性研究71

3.3.1　稳定性的含义及分类71

3.3.2　化学稳定性及其研究方法71

3.3.3　对药物稳定性的评价75

3.4　化学结构确证的基本方法75

3.4.1　化学结构确证的意义75

3.4.2　化学结构确证的基本要求75

3.4.3　化学结构确证的基本内容75

3.4.4　分子光谱发展概述76

3.4.5　紫外与可见光光谱分析77

3.4.6　红外光谱分析79

3.4.7　质谱技术82

3.4.8　核磁共振技术87

3.4.9　各种测试方法的应用90

3.5　有关物质（杂质）检查试验91

3.5.1　杂质分类91

3.5.2　杂质鉴定91

3.5.3　杂质限量的限定91

3.5.4　残留溶剂检查92

3.5.5　杂质含量报告和控制杂质的基本原则94

3.6　分析方法的验证94

3.6.1　药物含量测定方法的验证94

3.6.2　残留溶剂检查方法的验证97

3.7　手性药物的药学研究98

3.7.1　手性药物的制备工艺98

3.7.2　手性药物的结构确证98

3.7.3　手性药物的质量研究和标准制定98

3.8　质量标准99

3.8.1　制定质量标准的意义99

3.8.2　制定新药质量标准的原则99

3.8.3　质量标准的内容100

3.9　生物技术药物的药学研究101

3.9.1 重组DNA蛋白质产品的表达构建的意义101

3.9.2　重组DNA蛋白质产品的表达构建的分析原理101

3.9.3　重组DNA蛋白质产品的表达系统特征102

3.9.4　蛋白质和肽类药物的质谱分析法102

3.9.5　质谱分析法在肽和蛋白分析中的应用103

3.9.6　人用重组DNA制品质量控制要求104

3.9.7　传代细胞系生产生物制品的质量控制要求106

3.10　中药药材来源和质量评价107

3.10.1 中药材和中药饮片的质量控制107

3.10.2 中药饮片质量及炮制对其影响107

3.10.3 中药制剂工艺研究中质量评价指标107

3.10.4　质量检测方法及控制109

3.10.5 中药质量研究的现代技术应用109

3.10.6　中药指纹图谱110

3.10.7　超临界二氧化碳萃取技术在中药中的应用111

参考文献113

第4章 药物制剂的药学评价研究114

4.1　新药制剂的研究114

4.2　剂型设计114

4.2.1　剂型的重要性114

4.2.2　影响剂型设计的因素115

4.3　生物药剂学分级体系118

4.4　药物制剂的处方工艺评价118

4.4.1　药物只有制备成适宜的制剂才能应用118

4.4.2　剂型选择原则118

4.4.3　处方依据和处方筛选118

4.4.4　工艺研究118

4.5　溶出度试验119

4.5.1　溶出度试验的一般要求119

4.5.2 口服固体速释制剂的溶出度试验121

4.5.3　制定溶出度限度121

4.5.4　对新化学实体制定溶出度规范的途径122

4.5.5　对同类药物制定溶出度限度的途径122

4.5.6　体内外相关性的方法学123

4.5.7　药物分类与药物溶出度测定方法学125

4.5.8　人体内的药物动力学研究125

4.6　制剂的质量标准127

4.6.1　化学药物制剂的质量标准127

4.6.2　中药制剂质量评价127

4.7　药物制剂的稳定性129

4.7.1　稳定性试验的基本要求129

4.7.2　稳定性试验的重点考察项目129

4.7.3　加速试验130

4.7.4　长期试验130

4.7.5　稳定性试验的数据评价131

4.8　杂质检查方法131

4.8.1　杂质检查方法131

4.8.2　制剂中杂质的限度132

4.9　化学药物复方制剂杂质133

4.9.1　复方制剂杂质的预测和分析133

4.9.2　复方制剂杂质研究的思路133

4.10 中药制剂中的残留溶剂134

4.10.1 中药残留溶剂可能引入的途径134

4.10.2　残留溶剂检查及研究的一般原则134

4.10.3　相关问题134

参考文献135

第5章　药效学评价研究136

5.1　药理研究的目的和任务136

5.2　新药药理研究的基本要求136

5.3　从药理筛选研究中发现候选化合物137

5.3.1　盲目筛选138

5.3.2　专门筛选138

5.3.3　高通量筛选139

5.3.4　有效的中药复方、单方的筛选141

5.3.5　筛选结果的评价142

5.4　药理实验方法142

5.4.1　给药方法142

5.4.2　判断药效的标准143

5.4.3　比较实验143

5.4.4　实验方法144

5.5　动物种属差异145

5.5.1　基于机体内药物动力学不同的种属差异145

5.5.2　基于药物代谢质不同的种属差异146

5.5.3　基于药物代谢率不同的种属差异146

5.5.4　动物和人药物反应的差异147

5.5.5　药物反应呈现质的差异147

5.5.6　酶抑制剂的影响147

5.5.7　肝微粒体的种属差异147

5.5.8　药物反应系统的不同的种属差异148

5.6　动物系别差异149

5.6.1　基于药物代谢差异的系别差异149

5.6.2　基于机体内物质不同的系别差异150

5.6.3　关于行为和记忆的系别差异150

5.7　动物性别差异150

5.7.1　性别差异和P-450150

5.7.2　影响性别差异的因素151

5.8　动物试验数据应用于人的问题152

5.9　试验设计的基本原则152

5.9.1 重复153

5.9.2　随机153

5.9.3　对照154

5.10　药理试验方法154

5.10.1　实验动物的选择154

5.10.2　给药方法155

5.10.3　试验水平155

5.10.4　正常动物试验和模型动物试验155

5.10.5　预防试验和治疗试验156

5.10.6　比较试验156

5.11　药效评价方法156

5.11.1　药效评价的定量方法156

5.11.2　药物作用强度和量效关系157

5.11.3　药物作用持续时间与时效关系157

5.11.4　剂量－效应关系评价157

5.11.5　新药的作用机制研究157

5.12　试验样本数159

5.12.1　影响试验样本数的因素159

5.12.2　药理试验样本数的估算原理160

5.12.3　药理试验的基本例数160

5.13　试验剂量的确定161

5.13.1　安全剂量的探索161

5.13.2　剂量递增方案161

5.13.3　多剂量试验中剂量间距的确定162

5.13.4　剂量换算162

5.14　实验动物分组问题163

5.14.1　分组类型163

5.14.2　对比的性质164

5.14.3　随机化165

5.15　试验的稳定性、灵敏性和试验误差的控制166

5.15.1　影响试验稳定性的因素166

5.15.2　试验稳定性的表示法166

5.15.3　提高试验稳定的基本原则167

5.15.4　试验的灵敏性167

5.15.5　试验误差的控制167

5.16　常用数理统计方法的应用168

5.16.1　数理统计分析的重要性及其特点168

5.16.2　统计分析中的一些基本概念169

5.16.3　定性数据统计分析方法的选择170

5.16.4　定量数据的特点和统计方法的选择171

5.16.5　异常数据的取舍171

5.16.6　数据有无偏态的判断171

5.16.7　数据是否要转换172

5.16.8　非参数统计法的特点172

5.16.9　常用定量数据统计分析的显著性检验172

5.16.10　拉丁方设计实验的统计分析174

5.16.11 正交设计实验的统计分析174

5.17　复方制剂药效评价分析175

5.17.1　复方制剂药效学研究目的175

5.17.2　组方设计原则175

5.17.3　结果评价的统计分析方法175

参考文献176

第6章　安全性药理学研究177

6.1　安全性药理学的概念177

6.2　国外安全性药理学研究的发展177

6.3　我国安全性药理的发展动向180

6.4　安全性药理学研究实验设计的基本原则181

6.5　安全性药理学研究实验系统的选择182

6.6　实验设计的具体要求182

6.6.1　实验组的设立182

6.6.2　给药途径182

6.6.3　给药剂量182

6.6.4　给药次数182

6.6.5　代谢物和异构体以及制剂的实验问题182

6.6.6　核心实验组合问题182

6.6.7　我国安全性药理学研究指导原则的制定情况183

参考文献184

第7章　非临床药物动力学研究185

7.1　药物动力学的发展概况185

7.2　药物动力学研究范畴186

7.3　药物动力学的基础概念186

7.3.1　药物体内过程186

7.3.2　速率论187

7.3.3　药物动力学模型188

7.3.4　动力学参数189

7.3.5　非房室模型的统计矩分析191

7.3.6　模型的选择192

7.3.7　权重问题192

7.3.8　影响曲线拟合的因素193

7.3.9　曲线拟合优度评价193

7.4　线性药物动力学193

7.4.1　一室模型193

7.4.2　二室模型193

7.4.3　单剂量静脉给药194

7.4.4　静脉滴注给药194

7.4.5　血管外给药195

7.4.6　一室开放模型一级速率过程195

7.4.7　非线性消除的一室开放模型196

7.4.8　二室开放模型一级速率过程196

7.4.9　重复给药196

7.5　非线性药物动力学197

7.5.1　Michaelis-Menten动力学197

7.5.2　酶抑制动力学197

7.5.3　酶诱导动力学198

7.5.4　非线性动力学的特点和识别198

7.6　药物的吸收动力学199

7.6.1　一级吸收模型199

7.6.2　零级吸收模型199

7.6.3　非线性吸收200

7.7　生物利用度与生物等效性200

7.7.1　绝对生物利用度200

7.7.2　相对生物利用度200

7.7.3　生物等效性200

7.8　药物蛋白结合201

7.8.1　药物与蛋白结合的意义201

7.8.2　影响药物蛋白结合的因素201

7.8.3　药物蛋白结合对药物动力学行为的影响201

7.8.4　蛋白结合动力学201

7.8.5　非线性结合202

7.8.6　研究药物蛋白结合的方法203

7.9　药物消除动力学205

7.9.1　总清除率205

7.9.2　线性消除动力学205

7.9.3　肝清除率205

7.9.4　酶限制的消除过程206

7.10　影响药物动力学行为的因素206

7.10.1　药物化学因素206

7.10.2　药物制剂因素207

7.10.3　遗传因素208

7.10.4　年龄、性别因素208

7.10.5　病理状态因素208

7.11　药效动力学与药物动力学（PD-PK）的同步分析210

7.11.1　PD-PK同步分析的基本思想210

7.11.2　药物浓度效应关系210

7.11.3　药物浓度效应关系的经时变化210

7.11.4　PD-PK的应用211

7.11.5　PD-PK同步分析的实验设计212

7.12　药物代谢的基本理论212

7.12.1　一相反应212

7.12.2　二相反应214

7.12.3　首过效应215

7.12.4　酶诱导216

7.12.5　酶抑制216

7.12.6　生物去活化和生物活化216

7.12.7　生物转化的影响因素218

7.13　药物代谢和药物动力学基础研究与新药研究开发218

7.13.1　药物代谢与动力学研究在创新药物研究中的地位218

7.13.2　药物代谢反应在创新药物研究中的新概念219

7.13.3　药物代谢研究的分子生物学问题219

7.13.4　药物代谢与动力学研究中的新方法和新技术220

7.14　化学药物非临床药物动力学研究的试验设计和评价220

7.14.1　药物动力学研究目的220

7.14.2　药物动力学研究的基本原则221

7.14.3　药物动力学试验设计的基本要点221

7.14.4　用于药物动力学试验的生物分析方法221

7.14.5　药物动力学研究的基本内容223

7.14.6　药物动力学研究中的特殊情况226

7.14.7　试验结果与评价227

7.14.8　速、缓、控释制剂临床前药物动力学研究227

7.15　中药的药物动力学研究228

7.15.1 中药药物动力学研究的特点228

7.15.2 中药药物动力学研究的动向229

7.15.3　现代科学的交叉和技术应用230

7.15.4　中药方剂的药物动力学研究231

7.15.5　中药非临床药物动力学研究231

7.15.6 中药非临床药物动力学研究的技术要点232

7.15.7　药物动力学研究的内容233

7.16　新生物制品的药物动力学研究234

7.16.1　适用范围235

7.16.2　研究目的235

7.16.3　受试药物235

7.16.4　实验动物235

7.16.5　给药途径和试验剂量236

7.16.6　生物样品中生物制品的测定方法236

7.16.7　生物样品分析方法的建立和确证236

7.16.8　生物制品常用分析方法的注意事项236

7.16.9　生物样品分析方法的实施与报告237

7.16.10　研究报告内容237

参考文献238

第8章　药物非临床安全性研究240

8.1　安全性评价研究的目的与意义240

8.2　实验动物对非临床药物安全性研究结果评价的影响242

8.2.1 动物种属是影响毒性试验结果的重要因素242

8.2.2　药物对动物器官系统的毒性反应的相对准确性242

8.2.3　动物的性别、年龄和体重及生理和健康因素的影响243

8.3　世界各国对新药非临床安全性评价的基本内容和要求244

8.3.1　我国非临床药物安全性评价的基本要求244

8.3.2　北欧国家药物安全性评价研究的指导原则244

8.3.3　英国药物安全性评价的指导原则245

8.3.4　美国药物安全性评价的指导原则247

8.4　药物安全性评价研究的管理规范247

8.4.1　药物非临床安全性研究质量管理规范（GLP）发展背景247

8.4.2 GLP实施的目的248

8.4.3 GLP的适用范围248

8.4.4　GLP的基本内容249

8.4.5 实施GLP的基本条件249

8.5　急性毒性试验250

8.5.1　急性毒性试验概述250

8.5.2　急性毒性试验的一般原则和要求250

8.6　多次给药毒性试验251

8.6.1　多次给药毒性试验概述251

8.6.2　多次给药毒性试验的一般原则与要求252

8.6.3　多次给药毒性试验技术与要求252

8.7　局部给药毒性试验及刺激性试验254

8.7.1　皮肤给药的毒性试验255

8.7.2　局部刺激性试验255

8.7.3　模糊数学方法综合评价局部刺激性258

8.7.4　注射剂的血液安全性试验260

8.8　过敏性试验260

8.8.1　全身主动性过敏试验261

8.8.2　被动皮肤过敏试验261

8.9　特殊毒理学评价技术261

8.9.1　我国特殊毒理学研究发展概述261

8.9.2　特殊毒理学评价技术的发展262

8.9.3　特殊毒理学的一般技术要求263

8.10　遗传毒理学试验263

8.10.1　世界各国遗传毒性试验组合264

8.10.2 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验264

8.10.3　哺乳动物染色体畸变试验267

8.10.4　微核试验271

8.10.5　21世纪遗传毒理学研究热点273

8.11　生殖毒性试验274

8.11.1　一般生殖毒性试验275

8.11.2　致畸敏感期试验276

8.11.3　围产期试验277

8.12　致癌试验278

8.12.1　叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化试验278

8.12.2　动物长期致癌试验279

8.13　生物技术药物非临床安全性评价研究280

8.13.1　生物技术药物非临床安全性评价的特殊性281

8.13.2　对产品的要求281

8.13.3　实验动物的选择281

8.13.4　给药剂量、给药途径和给药周期281

8.13.5　毒性机制282

8.13.6　安全性研究内容282

8.14 中药非临床安全性评价研究282

8.14.1 坚持GLP原则开展安全性研究283

8.14.2 中药新药长期毒性试验研究285

8.14.3 中药注射剂的安全性评价286

8.15　药物毒代动力学287

8.15.1　毒代动力学研究目的288

8.15.2　毒代动力学研究的试验设计288

8.15.3　毒代动力学评价的主要参数289

8.15.4　毒代动力学研究内容289

8.15.5　毒代动力学研究报告的要求290

参考文献290

第9章　药物临床研究292

9.1　概述292

9.2　药物临床研究的发展历史292

9.3　临床药理学在新药临床研究中的作用293

9.3.1　临床药理学的作用294

9.3.2　临床药理学的任务294

9.3.3　新药临床研究不等于一般药物治疗295

9.4　新药临床研究的基本原则296

9.4.1　法规原则296

9.4.2　医学伦理原则296

9.4.3　实验设计原则297

9.4.4　研究道德原则297

9.4.5　统计分析原则297

9.5　新药临床试验的分期298

9.5.1 Ⅰ期临床试验298

9.5.2　Ⅱ期临床试验298

9.5.3　Ⅲ期临床试验298

9.5.4　Ⅳ期临床试验298

9.5.5　我国新药临床试验的分期及基本技术要求299

9.6　药品临床试验管理规范（GCP）299

9.6.1　药品临床试验管理的发展299

9.6.2　GCP的目的300

9.6.3　实施GCP的必要性300

9.6.4　GCP的主要内容300

9.6.5　实施GCP的必要条件300

9.6.6　临床试验研究者的职责301

9.6.7　医学伦理问题301

9.7　试验设计和试验方案303

9.7.1　临床试验设计303

9.7.2　临床试验方案303

9.7.3　对照试验303

9.7.4　配对试验304

9.7.5　标准药物对照和安慰剂对照304

9.7.6　双盲试验304

9.7.7　随机化分组305

9.7.8　交叉试验305

9.8　临床研究的实施306

9.8.1　临床研究前和实施中的管理306

9.8.2　研究方案制定307

9.8.3　病例选择和病例数估算307

9.8.4　病例分组和随机化308

9.8.5　疗效和副作用的评价311

9.8.6　多中心临床试验311

9.8.7　国际大规模多中心临床试验314

9.9 中药临床研究的特殊问题316

9.9.1　基本试验设计316

9.9.2　中药临床研究的特殊性316

9.9.3 中药临床研究的实施316

9.10　临床试验数据统计分析的基本原理316

9.10.1　统计在新药临床试验中的重要作用316

9.10.2　试验数据管理及数据表格设计317

9.10.3　方案偏差及其处理317

9.10.4　试验数据描述318

9.10.5　试验数据的误差319

9.10.6　临床研究误差和偏差的控制320

9.10.7　显著性检验321

9.10.8　统计估计及可信限321

9.10.9　组间可比性和子群分析322

9.10.10　组内结果的可比性322

9.10.11 ICH关于药物临床试验数据统计的要求和临床试验数据分析要点322

9.11　临床研究的质量保证和研究报告及其评价326

9.11.1　临床研究的质量保证326

9.11.2　临床研究报告的书写要求326

9.11.3　临床研究报告的结构和内容327

9.11.4　研究报告的严格评价329

9.12　新药Ⅰ期临床试验中的耐受性试验330

9.12.1 Ⅰ期临床试验基本试验设计330

9.12.2　耐受性试验330

9.12.3　初次剂量的推算330

9.13　新药临床药物动力学研究331

9.13.1　新药临床药物动力学研究目的331

9.13.2　新药临床药物动力学研究主要内容331

9.13.3　生物样品分析方法的建立和验证331

9.13.4　试验设计和研究要点333

参考文献338

第10章 药物制剂的生物利用度与生物等效性研究339

10.1　药物制剂的生物利用度与生物等效性在新药研究开发中的作用339

10.1.1　在新药研究开发过程中的生物利用度研究339

10.1.2　生物利用度是保证药品质量的重要措施341

10.1.3　有关生物利用度与生物等效性的专业术语定义341

10.1.4　必须提供生物利用度证据的准则342

10.1.5　不必提供生物利用度证据的准则342

10.2　生物利用度和生物等效性研究的方法342

10.2.1　血药浓度法344

10.2.2　尿药浓度法（尿排泄法）344

10.2.3　药效动力学研究方法345

10.3　药物修饰释放制剂的动力学和生物利用度346

10.3.1　药物动力学原理346

10.3.2　药物修饰释放制剂的动力学评价试验设计348

10.3.3　药物修饰释放剂型动力学实验结果的统计分析348

10.3.4　药物吸收模型和体内外试验相关性分析350

10.3.5　药物修饰释放剂型的特征评价352

10.3.6　研究类型353

10.4　人体生物利用度与生物等效性试验实施354

10.4.1　普通制剂生物利用度和生物等效性研究的试验设计354

10.4.2　缓释、控释制剂的生物利用度和生物等效性试验356

10.5　生物等效性试验中受试者例数确定原则357

10.5.1　影响受试者例数的基本因素358

10.5.2　未经对数转换进行等效性分析时358

10.5.3　经对数转换进行等效性分析时359

10.6　生物等效性试验中异常值的处理360

10.7　等效性评价中数据的对数转换问题360

10.7.1 问题由来360

10.7.2　对数转换的基本原理360

10.7.3　对数转换的一般程序361

10.8　等效性判断标准362

10.9　序列效应362

10.10　生物利用度和生物等效性研究中值得注意的问题362

10.10.1　生物样本分析方法建立及方法学考察362

10.10.2　试验设计中需考虑的几个方面362

参考文献366

第11章 药物上市药品再评价368

11.1　药物上市药品再评价及其意义368

11.2　药品上市后再评价制度的发展368

11.3　药物上市药品安全性监测方法370

11.3.1 自发报告系统370

11.3.2　处方事件监测371

11.3.3　记录链接371

11.4 药品不良反应因果关系的分析和评价371

11.4.1　个例评价371

11.4.2　集中评价372

11.4.3　药品风险评价中的药物流行病学方法372

11.5　药物应用的利益／风险评价373

11.5.1　药品利益／风险评价方法373

11.5.2　风险管理374

11.6　特殊人群用药评价375

11.6.1　儿童用药评价375

11.6.2　妊娠期用药评价375

11.7　药物遗传学在上市药物再评价中的作用376

11.8　循证医学在上市药物再评价中的作用376

参考文献376

附录378

附录1 国家药品监督管理局发布的药品生产质量管理规范378

附录2 国家食品药品监督管理局颁布的药品非临床研究质量管理规范383

附录3　1999年国家药品监督管理局发布的药品临床试验管理规范387

附录4　赫尔辛基宣言——指导医生进行人体生物医学研究的建议393

附录5　重要法规颁布及重要纪事年历表394